_:B0430582475cc1b8f6dc0c311b2ab8c51 "Atto Camera Risposta scritta pubblicata martedì 29 aprile 2008 nell'allegato B della seduta n. 001 All'Interrogazione 4-03595\n presentata da ALESSANDRI Risposta. - Si precisa preliminarmente che l'Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) è un prodotto il cui brevetto appartiene alla società Genentech/Termica (USA), mentre l'IGF-1/GF-BP3 è brevettato dalla società Insmed (USA). Quest'ultima società, in piena autonomia, sta sperimentando tale prodotto per alcune indicazioni terapeutiche (tra cui la sclerosi laterale amiotrofica-SLA), diverse dalla sindrome da malaccrescimento, che costituisce l'indicazione per la quale il prodotto è registrato negli Stati Uniti e che attualmente è all'esame dell'European agency for the evaluation of medicinal products (EMEA). Più in particolare, si segnala che negli anni '90 sono stati effettuati due trial in doppio cieco, controllati verso placebo, con somministrazione subcutanea di IGF-1 ricombinante umano (rhIGF-1) in pazienti affetti da SLA (Lai et al, 1997; Borasio et al, 1998). Sulla base dell'esito discordante di questi due trial, la statunitense Food and drugs administration (FDA) si riservò di approvare l'uso del rhIGF-1 nella terapia della SLA; in effetti, sussisteva una differenza numerica nella casistica dei due studi (nello studio nordamericano 89 pazienti con 0.05 mg/Kg/die, 87 pazienti con 0.1 mg/Kg/die e 90 pazienti con placebo; nello studio europeo, 124 pazienti con 0.1 mg/Kg/die e 59 pazienti con placebo). Tuttavia, nell'ambito di una recente metanalisi (Mitchell et al., 2002) la valutazione combinata dei dati ottenuti nei due studi ha dimostrato una riduzione significativa del punteggio dell'Appel Amyotrophic Lateral Sclerosis Rating Scale (AALSRS) a favore dei pazienti trattati con rhIGF-1 ed, inoltre, la valutazione degli eventi avversi evidenzia una buona sicurezza e tollerabilità del farmaco, a fronte di un aumento di rischio di reazioni locali indesiderate di tipo infiammatorio. Per quanto concerne gli aspetti metodologici, gli autori sottolineano che entrambi gli studi presentano notevoli carenze, quali: scarsa numerosità campionaria, che potrebbe aver impedito di osservare piccole differenze; durata del follow-up inadeguata rispetto al decorso della malattia (gli autori della metanalisi suggeriscono almeno 12 mesi, se non addirittura 18); scelta discutibile dell'indicatore di esito primario: la scala AALSRS possiede una struttura eterogenea e permette di misurare indici clinici poco rilevanti per il paziente rispetto ad altri parametri, come qualità di vita, mortalità e sopravvivenza senza ricorso alla ventilazione meccanica; alta percentuale di pazienti che non hanno completato lo studio (47 per cento nello studio nordamericano, e 48 per cento in quello europeo), per i quali, quindi, non sono disponibili i dati per ulteriori approfondimenti; scarsa affidabilità della cecità (i pazienti nel punto d'iniezione con IGF-1 hanno presentato frequentemente reazioni cutanee locali, rendendo intuibile, da parte degli sperimentatori, a quale trattamento erano stati sottoposti); l'analisi statistica degli studi, basata sulla last observation carried forward, impedisce una completa ed oggettiva valutazione dei risultati di questi trial. Secondo gli autori della metanalisi, c'è un'alta probabilità che i risultati dei due studi siano viziati da errori sistematici; sostengono, inoltre, che l'rhIGF-1 possa essere modicamente efficace, sebbene i dati disponibili - a causa dei sostanziali problemi metodologici degli studi finora completati - non siano conclusivi e rendano necessari ulteriori trial terapeutici. A testimonianza dell'elevato interesse originato dai suddetti trial clinici, attualmente è in corso negli Stati Uniti un terzo trial clinico con rhIGF-1 in pazienti affetti da SLA. Il North American Consortium, che raggruppa diversi centri clinici, sta conducendo uno studio multicentrico in doppio cieco per la durata di 18 mesi, utilizzando la molecola ricombinante umana per via sottocutanea; i risultati di questo studio farmacologico, che ha l'obiettivo di fornire definitive informazioni sulla efficacia clinica della molecola, sono attesi tra circa 9 mesi. Recentemente, in un modello murino transgenico di SLA, l'infusione intratecale di IGF-1 ha mostrato un interessante aumento della sopravvivenza degli animali trattati (Nagano et al., 2005a); pertanto, gli autori hanno effettuato un trial clinico in doppio cieco per valutare gli effetti della somministrazione intratecale di IGF-1 sulla progressione di malattia nei pazienti SLA. Anche se con un ridotto numero di pazienti arruolati (9), tale somministrazione (3 microg/Kg ogni 2 settimane per 40 settimane), ha mostrato una riduzione modesta, ma significativa, della progressione della malattia, valutata mediante la scala di Norris, e nessun evento avverso di particolare rilievo. Su tale problematica, si segnala che il tavolo tecnico e la sottocommissione sulla sperimentazione clinica, operanti presso l'Agenzia italiana del farmaco (Aifa), hanno considerato la possibilità, una volta acquisiti i risultati dello studio americano, di avviare d'intesa con il Ministero della salute e l'Istituto superiore di sanità, uno studio clinico per verificare la complessiva efficacia del principio attivo IGF-1 e il suo profilo di beneficio-rischio nei pazienti affetti da SLA, in confronto con il trattamento farmacologico oggi disponibile, a carico del Servizio sanitario nazionale (Riluzolo - Rilutek®). Certamente si sta verificando in Italia una crescente richiesta d'impiego dell'IGF-1, considerato dai pazienti, sulla base di informazioni non ufficiali, il farmaco in grado di migliorare «significativamente» la progressione della SLA; pertanto, su prescrizione del medico i pazienti sono ricorsi alla autorità giudiziaria che, in taluni casi, ha disposto il trattamento con IGF-1/IGF1-BP3, imponendone l'approvvigionamento a favore del singolo paziente. Si sottolinea che in questi casi il farmaco somministrato è composto da un complesso costituito dall'IGF-1 e dalla sua proteina legante BP3 (IGF-1/BP3 complex o Mecasermina). In base alle evidenze scientifiche disponibili, tale principio attivo non risulta essere mai stato precedentemente utilizzato in pazienti affetti da SLA o da altre malattie del motoneurone; vista l'assenza di evidenze scientifiche sull'uso clinico di tale principio, e considerato quanto sopra accennato riguardo alla prossima disponibilità dei risultati del trial americano sull'IGF-1, l'avvio di uno studio clinico sull'efficacia ed il rapporto beneficio/rischio dell'IGF-1/BP3 nella terapia della SLA appare prematuro. Il Ministero della salute ha richiesto al Consiglio superiore di sanità (CSS) di procedere ad una approfondita e aggiornata valutazione degli eventuali benefici che, sulla base delle attuali conoscenze scientifiche, si potrebbero attendere dall'impiego dei due farmaci IGF-1 e IGF-1/IGF-BP3 nel trattamento della SLA, a fronte degli eventuali rischi, sia direttamente legati all'assunzione di tali prodotti, sia correlabili al mancato ricorso a possibili terapie alternative con medicinale regolarmente registrato. Il 23 ottobre 2007 il Consiglio superiore di sanità ha espresso parere non favorevole al trattamento dei pazienti affetti da SLA con i citati farmaci, anche nel caso di soggetti che non rispondono alla terapia con il medicinale Riluzolo. Il Consiglio superiore di sanità, sentito il gruppo di lavoro costituito appositamente per la problematica, nell'esaminare la documentazione disponibile sugli studi clinici, ha considerato, tra l'altro, che il riluzolo (Rilutek), autorizzato nell'Unione europea e negli USA per il trattamento della SLA, commercializzato e rimborsato in Italia dal Consiglio superiore di sanità, è ad oggi l'unico farmaco che, nel contesto di sperimentazioni cliniche controllate, si è mostrato efficace, rispetto al placebo, nel prolungare la sopravvivenza in pazienti affetti dalla malattia (circa tre mesi). Inoltre, i farmaci IGF-1 e IGF-1/IGF-BP3 sono indicati per il «trattamento del malaccrescimento in bambini con severa e primaria deficienza di IGF-1 o che presentino delezione del gene GH (ormone della crescita) e che abbiano sviluppato anticorpi neutralizzanti l'ormone della crescita», la commercializzazione di tali farmaci è stata autorizzata alla fine del 2005 dalla Food and Drug Administration. Il Consiglio superiore di sanità ha tenuto anche conto del fatto che il trattamento della SLA con i due farmaci in esame, il cui profilo beneficio/rischio non è stato ancora adeguatamente valutato, espone il paziente ad una cura «di non nota efficacia e non priva di effetti collaterali, distogliendolo dall'assunzione di un farmaco (Riluzolo) di comprovata efficacia e regolarmente registrato per tale indicazione terapeutica». Il parere del Consiglio superiore di sanità richiama quello espresso dalla Commissione tecnico-scientifica dell'AIFA in data 21 novembre 2006, con il quale la stessa, anche sulla base dell'attività istruttoria effettuata dalla sottocommissione sperimentazione clinica con l'apporto di esperti esterni, ha ritenuto che non sussistessero «i presupposti per fornire gratuitamente, a carico del Servizio sanitario nazionale (nell'ambito della legge 648 del 1996), i farmaci IGF-1 e IGF-1/GF-BP3 per il trattamento dei pazienti affetta da SLA» ed ha rilevato che «l'utilizzo di IGF1 e di IGF-1/IGF-BP3 nella SLA non è supportato né da strumenti normativi (farmaci sprovvisto di indicazione registrata) né da basi scientifiche (dagli studi conclusi finora non esistono prove che l'IGF-1 sia efficace nella terapia della SLA, mentre l'IGF-1/IGF-BP3 fino ad oggi non è neppure stato studiato nei pazienti affetti dalla malattia)». Pertanto, il Consiglio superiore di sanità ritiene che: sulla base dei risultati degli studi ad oggi disponibili, non sia giustificato il trattamento dei pazienti affetti da SLA con i farmaci IGF-1 ed IGF-1/IGF-BP3; per le stesse motivazioni, non sia giustificato il ricorso a tali farmaci per il trattamento dei pazienti affetti da SLA che non rispondono alla terapia con Riluzolo; le risorse attualmente impegnate per trattare pazienti affetti da SLA con tali farmaci possono essere più utilmente utilizzate per assicurare ai pazienti stessi interventi la cui efficacia sia comprovata da adeguate evidenze scientifiche; anche sotto il profilo normativo, non sussistano le condizioni per trattare la SLA con tali farmaci. Il Consiglio superiore di sanità si è, comunque, riservato di riesaminare la problematica alla luce dei risultati definitivi dello studio clinico attualmente in corso negli Stati Uniti. Si ritiene, inoltre, utile fornire qualche cenno sulla attuale terapia farmacologica per i casi di SLA. Dagli inizi degli anni '90 ad oggi è indubbiamente aumentato l'impegno di contrastare e sconfiggere le malattie neurologiche degenerative, sviluppando un maggiore interesse verso la ricerca di base, volta ad identificare il meccanismo patogenetico delle varie affezioni e ad individuare gli interventi terapeutici utili a rallentare, se non interrompere, il processo degenerativo. Il Riluzolo (Rulutek®) è l'unico farmaco con indicazione registrata in Italia per la SLA; a circa 15 anni dall'identificazione di un possibile ruolo dell'eccitotossicità nella SLA, il Riluzolo rimane la sola terapia farmacologia comprovata da un trial clinico in grado di prolungare (circa 3 mesi) la sopravvivenza dei pazienti affetti dalla malattia, rispetto al placebo. Questo risultato è stato recentemente confermato da uno studio sulla popolazione irlandese (Traynor et al. 2003), che ha inoltre evidenziato un inspiegabile maggior effetto positivo sulla sopravvivenza dei pazienti con esordio bulbare. Il Riluzolo è indicato nei pazienti con SLA, definita o probabile, secondo i criteri della World Federation of Neurology, con sintomi presenti da meno di 5 anni, non tracheostomizzati e con capacità vitale forzata minore del 60 per cento. Va precisato che l'IGF-1 non è l'unico farmaco con proprietà neuroprotettive in corso di studio nella SLA; numerose altre molecole sono al momento oggetto di sperimentazione, alcune delle quali anche sull'uomo. Recentemente l'American Academy of Neurology ha pubblicato nella rivista «Neurology» i risultati di una valutazione rigorosa della letteratura scientifica disponibile sugli agenti neuroprotettori, potenzialmente utili nella SLA, al fine di identificare quali tra queste molecole meriterebbero di essere prioritariamente studiate nell'ambito di sperimentazioni cliniche di fase III (Traynor et al. 2006); tra queste, per le quali la necessità di ulteriori sperimentazioni è giustificata dall'assenza di prove di efficacia, è ricompresa anche l'IGF-1. Si riporta l'elenco delle molecole in fase sperimentale, delle quali l'AIFA al momento non dispone dei risultati degli studi, avviati autonomamente dalle Aziende titolari dei relativi brevetti: Fase II (Studi sulla tollerabilità della molecola in soggetti affetti da SLA): Pramipexolo (in corso); Memantina (in corso); Celecoxib (in corso); Creatine (in corso); Minocycline (in corso); Levetiracetam (in corso); Talidomide (in corso); Eritropoietina (in corso); Glatiramer (in corso); Arimoclomol (in corso); Cefriaxone (in corso); Coenzima Q10 (in corso); Fenilbutirato di sodio (in corso); Talampanel (terminata ma i dati non sono ancora disponibili); Tamoxifen (terminata ma i dati non sono ancora disponibili); ONO-2506 (in corso). Fase III (Studi sul profilo rischio-beneficio della molecola in soggetti affetti da SLA: Cefriaxone (in corso); Memantina (in corso); Vitamina E (in corso); Valproato di sodio (in corso); Edaravone - radicut (in corso). Si sottolinea, infine, che il 1 o agosto 2007 in sede di Conferenza Stato-Regioni è stato sancito l'Accordo per la ripartizione fra le Regioni di 10 milioni di euro per l'anno 2007, allo scopo di consentire agli enti locali di dotare di comunicatori vocali (Sistemi di comunicazione aumentativa alternativa) un primo target di pazienti, tra quelli con fonazione di grado 2 (sostanziale perdita della parola) e motilità di grado 4 (tetraparesi), nell'ambito del progetto «Facilitazione della comunicazione nei pazienti con gravi patologie neuromotorie». Nelle fasi più avanzate della malattia, quando i pazienti possono interagire con il mondo circostante soltanto con i movimenti oculari, tali dispositivi, grazie ad una telecamera connessa ad un computer e ad un software, consentono al malato di scrivere, navigare in Internet, utilizzare il sistema di posta elettronica, comandare luci ed apparecchi domestici. Il Ministero della Salute ha inteso farsi portatore di una battaglia di civiltà, a sostegno della qualità della vita nella fase più dolorosa di questa malattia, recependo, peraltro, una domanda pressante che da tempo proveniva dalle associazioni di pazienti maggiormente coinvolte nell'impegno a favore di questi malati. Il Sottosegretario di Stato per la salute: Antonio Gaglione." . _:B0430582475cc1b8f6dc0c311b2ab8c51 "20080429" . _:B0430582475cc1b8f6dc0c311b2ab8c51 "SOTTOSEGRETARIO DI STATO SALUTE" . "INTERROGAZIONE A RISPOSTA SCRITTA 4/03595 presentata da ALESSANDRI ANGELO (LEGA NORD PADANIA) in data 10/05/2007"^^ . "Atto Camera Interrogazione a risposta scritta 4-03595 presentata da ANGELO ALESSANDRI giovedì 10 maggio 2007 nella seduta n.155 ALESSANDRI. - Al Ministro della salute. - Per sapere - premesso che: la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una patologia rara neurodegenerativa che comporta una progressiva degenerazione muscolare con esito fatale; le conseguenze di questa malattia sono la perdita progressiva e irreversibile della normale capacità di deglutizione (disfagia), dell'articolazione della parola (disartria) e del controllo dei muscoli scheletrici, con una paralisi che può avere un'estensione variabile, fino alla compromissione dei muscoli respiratori, alla necessità di ventilazione assistita e quindi alla morte; la SLA è una patologia a eziopatogenesi sconosciuta; verosimilmente, si tratta di una malattia ad origine multifattoriale; attualmente le ipotesi più accreditate per spiegare la degenerazione neuronale sono due: un danno di tipo «eccitotossico, dovuto ad un eccesso di glutammato, e un danno di tipo «ossidativo», dovuto ad uno squilibrio tra sostanze ossidanti e sostanze riducenti nel microambiente che circonda i motoneuroni colpiti; la SLA è una patologia rara che in Italia ha un'incidenza di circa 6 casi ogni 100.000 abitanti, con circa 1.500 nuovi pazienti in un anno; con le procedure diagnostiche attuali, il tempo medio che trascorre dall'insorgenza dei sintomi alla diagnosi è di circa 12 mesi; marcatori diagnostici migliori potrebbero aiutare a fare una diagnosi ancora più precoce, permettendo ai pazienti di ricevere la terapia in tempi significativamente più rapidi; finora non è stato scoperta alcuna cura definitiva per la SLA; nonostante questo, la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato il primo trattamento farmacologico per la malattia: il riluzolo (Rilutek); numerose sono le molecole in sperimentazione clinica, soprattutto negli Stati Uniti; anche in Italia sono in corso diverse sperimentazioni, due approvate dall'AiFA all'interno dei bandi di ricerca non-profit del 2005, altre in corso di valutazione nei bandi AIFA 2006; tra i vari composti, l'IGF1-BP3 ha dimostrato in studi pre-clinici su animali di moderare la degenerazione muscolare, anche se sembra che il composto non sia stato ancora adeguatamente studiato su pazienti affetti da SLA; ad oggi l'IGF1-BP3, pur reperibile sul mercato, è registrato con un'altra indicazione (terapia a lungo termine nel deficit di crescita nei bambini); l'Agenzia Italiana del Farmaco, con comunicato del 21 novembre 2006, ha dichiarato che non vi sono i presupposti per fornire gratuitamente, a carico del Servizio sanitario nazionale, i farmaci IGF-1, IGF-1/IGF-BP3 per il trattamento dei pazienti affetti da SLA; sempre secondo il comunicato AIFA di cui sopra, l'utilizzo dell'IGF-1 e dell'IGF-1/IGF-BP3 non sarebbe supportato né da strumenti normativi, né da basi scientifiche; nel frattempo, tuttavia, il Ministero della salute (come ufficialmente confermato nel comunicato stampa del Ministero n. 140 del 31 ottobre 2006) sta dando esecuzione a specifici provvedimenti dei Tribunali che impongono l'erogazione preventiva dell'IGF-1 a favore dei singoli soggetti; il Ministero della salute ha deciso di avviare, d'intesa con l'AIFA e l'Istituto superiore di sanità, uno studio clinico che possa verificare la reale efficacia dell'IGF-1 e il suo profilo di beneficio-rischio nei pazienti affetti da SLA, in rapporto con il trattamento farmacologico oggi disponibile e rimborsato (il Riluzolo - Rilutek) -: se il Ministro non ritenga di promuovere uno studio clinico anche sull'efficacia del complex IGF1-BP3 e sui suoi profili di beneficio-rischio nei pazienti affetti da SLA; se, in attesa dell'esito di tali studi clinici, il Ministro, onde evitare ai pazienti l'onere di avviare procedure giudiziarie per vedersi riconosciuto il diritto all'erogazione preventiva, non intenda opportuno che sia riconosciuta in via generale la possibilità, a tutti i pazienti affetti da SLA che lo richiedono, di usufruire dell'IGF1 e dell'IGF-1/IGF-BP3; quali risultati siano stati conseguiti nelle sperimentazioni delle altre molecole, sia in Italia che negli Usa.(4-03595)" . . . "Camera dei Deputati" . . _:B0430582475cc1b8f6dc0c311b2ab8c51 . "ALESSANDRI ANGELO (LEGA NORD PADANIA)" . "20070510" . "4/03595" . . "2015-04-28T21:46:54Z"^^ . "1"^^ . "20070510-20080429" . . "20080429" . "INTERROGAZIONE A RISPOSTA SCRITTA 4/03595 presentata da ALESSANDRI ANGELO (LEGA NORD PADANIA) in data 10/05/2007" . "INTERROGAZIONE A RISPOSTA SCRITTA" . .